肺癌是目前中国乃至全球范围内最常见、最致命的恶性肿瘤，严重威胁人类健康，给社会经济发展带来了沉重的负担。其中80%～85%为非小细胞肺癌(NSCLC)，是肺癌最常见的组织学类型。尽管目前在肺癌的治疗上取得了巨大进步，逐步形成了以手术、放化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、中医药治疗等多学科联合的综合治疗模式，极大地改善了肺癌患者的预后。但大多数肺癌患者确诊时已处于晚期，失去了手术机会，肺癌的5年生存率仍然很低，预后极差。近年来，随着不断深入研究肿瘤免疫逃逸机制，免疫治疗药物取得突破性进展，免疫检查点抑制剂已成为肿瘤治疗领域的研究热点。多项研究免疫抑制剂的单药疗法和联合疗法在肺癌治疗中作用的临床试验正如火如荼地进行。免疫系统具有识别肿瘤相关抗原和调节机体攻击肿瘤细胞的功能。肿瘤的免疫治疗就是通过修复和增强机体免疫系统，从而达到控制并杀灭肿瘤细胞的目的。免疫检查点阻断(ICB)作为一种新型的治疗方法，可以重塑肿瘤患者的免疫系统，增强免疫系统抗肿瘤能力，进而杀灭肿瘤细胞。程序性死亡受体1(PD-1)及其配体程序性死亡配体-1(PD-L1)信号通路抑制剂是目前研究最多、使用最广泛的免疫治疗药物之一。本文将对PD-1/PD-L1信号通路、PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌中的研究现状进行综述。 1992年PD-1由日本京都大学本庶佑教授发现，是CD28免疫球蛋白超家族成员，也是一种重要的免疫抑制分子，主要在激活的CD4+T细胞、CD8+T细胞、自然杀伤T细胞、B细胞和活化的单核细胞表面表达。它的配体包括PD-L1(B7-H1/CD273)和PD-L2(B7-DC/CD274)，肿瘤细胞以表达PD-L1为主。1999年PD-L1由中国科学家陈列平发现。PD-1与PD-L1结合形成一种T细胞抑制性通路，阻止T细胞的增殖和扩散。这些因子在正常机体中表达，可以减轻免疫应答对周围组织的损伤，防止免疫相关疾病的发生。但一些肿瘤细胞也会表达PD-L1，形成免疫逃逸，减弱T细胞在肿瘤局部微环境中的免疫杀伤作用，促进肿瘤细胞生长。因此，抗PD-1/PD-L信号通路可以通过打断该通路，恢复抗瘤T细胞的功能，杀伤肿瘤细胞。大量临床研究已经证实PD-1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC患者的治疗上疗效显著。此外，还发现PD-L1的表达水平和药物疗效有一定的相关性，一定程度上可作为判断肿瘤对药物敏感性的指标。 2.1.1 nivolumab(BMS-936558) nivolumab是一种通过基因工程改造的，人类免疫球蛋白IgG4单克隆抗体。其与PD1/ target=_blank class=infotextkey>PD1结合，可有效抑制PD1及其配体相互作用，增强T细胞抗肿瘤作用。2015年被FDA批准用于含铂化疗后疾病进展的转移性NSCLC患者。在129例晚期NSCLC患者的I期临床试验中，Nivolumab用于三线及后线治疗的治疗率为54.3%，中位生存期为9.9个月，当使用最佳有效剂量(3mg/kg)时，中位生存期可达14.9个月。CheckMate-063是评估Nivolumab单药治疗效果的Ⅱ期临床试验，对象为晚期耐药的肺鳞癌患者，且大多数患者已处于三线甚至后线化疗中。研究结果表明，Nivolumab单药治疗的客观缓解率(OOR)为14.5%，中位生存期为8.2个月，且1年生存率可达40.8%。这些数据都远远优于晚期耐药肺鳞癌之前的研究数据。因此，Nivolumab成为了第一个被美国FAD通过的，用于治疗晚期肺鳞癌的免疫检查点抑制剂。CheckMate-017和CheckMate-057是两个研究Nivolumab疗效的Ⅲ期临床随机对照试验，以含铂化疗为基础的晚期非小细胞肺癌患者为研究对象。在CheckMate-017中，272例肺鳞癌患者在Nivolumab组和多西他赛组的中位总生存期分别为9.2个月和6.0个月，同时，Nivolumab组的死亡风险减少了41%(HR=0.59，P=0.001)。此外，两组的客观缓解率分别为20%和9%(P=0.008);中位无进展生存期分别为3.5个月和2.8个月(HR=0.62，P＜0.001)。CheckMate-057研究的582名患者中，两组的中位总生存期分别为12.2个月和9.4个月(HR=0.73，P=0.002)，客观缓解率分别为19%和12%(P=0.02)。但两组在中位无进展生存期上并无显著差别。CheckMate-078是第一个将我国晚期NSCLC患者作为主要研究对象，将Nivolumab作为二线治疗的随机Ⅲ期临床试验，结果表明Nivolumab在亚洲人群中也有较好的疗效和安全性。2018年6月，中国药品监督管理局批准Nivolumab用于EGFR和ALK阴性的晚期或转移性NSCLC的二线治疗。有人猜测，能否将PD-L1的表达水平作为预测Niv-olumab疗效的标志物。CheckMate-026表明，Niv-olumab并未能延长PD-L1阳性(TPS≥5%)患者的无进展生存期和总生存期。但能让高肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)患者显著获益。目前尚需要更多的研究找出能预测Nivolumab疗效的标志物。 2.1.2 pembrolizumab(MK-3475) pembrolizumab是一种有效的、高选择性的人源化的抗PD-1的IgG4-kappa单克隆抗体，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，利用自身免疫系统，杀伤肿瘤细胞。不同于Nivolumab，Pembrolizumab在晚期NSCLC的一线治疗疗效显著。KEYNOTE-001是一个研究Pem-brolizumab单药治疗效果的Ib期临床试验。结果表明Pembrolizumab的客观缓解率和缓解持续时间分别为19.4%和12.5个月，中位无进展生存期和总生存期分别为3.73个月和12个月。且该试验的亚组分析表明，早期即使用Pembrolizumab治疗的肺癌患者，比后使用Pembrolizumab的患者疗效更佳，两组的客观缓解率分别为24.8%和18.0%，相差6.8%。此外，对PD-L1阳性(TPS≥50%)的患者来说，无进展生存期超过12.5个月。因此，2015年10月2日FDA批准将Pembrolizumab用于治疗PD-L1高表达(TPS≥50%)的病情恶化伴远处转移的NSCLC患者，可用于含铂化疗期间或之后。 KEYNOTE-010是比较Pembrolizumab和化疗在晚期NSCLC患者中的疗效的临床随机对照试验。研究对象为一线化疗后病情恶化的PD-L1阳性的NSCLC患者。它同样用PD-L1的表达水平来预测Pembrolizumab的有效性，最终得出结论:Pembrolizumab的最适剂量为2mg/kg，并且可以将PD-L1的表达水平作为衡量Pembrolizumab是否有效的一个指标。KEYNOTE-024是另一个比较Pem-brolizumab和标准含铂化疗在PD-L1高表达的晚期NSCLC患者中疗效的临床试验。结果表明，Pembroli-zumab组的无进展生存期与化疗组分别为10.3个月和6.0个月(HR=0.05，P＜0.001)，比化疗组延长了4.3个月。此外，Pembrolizumab组有更长的缓解持续时间和更高的客观缓解率，分别为44.8%和27.8%，且可明显降低治疗相关不良事件的发生率。KEY-NOTE-021是一个在不考虑PD-L1表达情况下，将Pembrolizumab联合培美曲塞/卡铂化疗和单独化疗分别作为一线治疗方案，比较两者在治疗晚期NSCLC患者中的有效率和安全性的临床试验。结果表明，肺腺癌患者中，两组的客观缓解率分别为55%和29%，无进展生存期分别为13和8.9个月(HR=0.53，P=0.01)，同时可将死亡风险率降低47%。KEYNOTE-189在其基础上发现，Pembrolizumab可显著提高EGFR/ALK阴性非鳞NSCLC的总生存期、客观缓解率和无进展生存期，且PD-L1表达越高，获益越大。KEYNOTE-042结果也表明，Pembrolizumab在PD-L1高表达(TPS≥50%)患者中更能显著提高总生存期，疗效更突出。 从这些研究结果来看，Pembrolizumab更适用于PD-1、PD-L1高表达的NSCLC患者。而KEYNOTE-407显示，Pembrolizumab联合卡铂/紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇与单用化疗相比，显著延长了总生存期和无进展生存期。在PD-L1高表达亚组中，无进展生存期更是延长到8.0个月。因此，Pembrolizumab联合卡铂/紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇成为了转移性鳞状NSCLC的一线治疗新标准。 2.2.1 atezolizumab(MPDL-3280A) atezolizumab是一个全人源化的IgG1单克隆抗体，可靶向PD-L1蛋白。其与PD-L1结合后可抑制PD-L1，激活T细胞，杀灭肿瘤细胞。同时，它也可以直接激活被抑制的免疫系清除肿瘤细胞。早期非随机对照临床试验表明，Atezolizumab在晚期NSCLC患者的治疗中有显著的疗效，并且较少发生副作用。POP-LAR是研究Atezolizumab作为肺癌二线治疗的有效性和安全性的Ⅱ期临床试验，并将其与多西他赛作比较。结果表明，Atezolizumab组和多西他赛组的中位总生存期分别为12.6和9.7个月(HR=0.73，P=0.04)，但无进展生存期没有显著差别，分别为2.7和3.0个月(HR=0.94)。此外，Atezolizumab组和多西他赛组的缓解持续时间分别为14.3个月和7.2个月，远远超过了多西他赛组。临床试验OAK显示Atezolizumab在用于一线化疗失败、ⅢB/Ⅳ期NSCLC二、三线治疗时，能延长患者的中位生存期。Atezolizumab组和化疗组的分别中位生存期分别为13.8个月和9.6个月(HR=0.74，P=0.000 4)。BIRCH是另一个已证实Atezolizumab比单用化疗具有更高的疾病控制率(27%)的Ⅱ期临床试验。IMpower-131表明Atezolizumab联合化疗在PD-L1高表达的NSCLC患者中能显著获益。 2.2.2 durvalumab(MEDI4736) durvalumab是FAD批准的另一种肿瘤免疫治疗药。它是人类IgG1K单克隆抗体，阻断PD-L1和PD-1及CD80(B7.1)的结合，在初治的晚期NSCLC患者中有较好的安全性和有效性。ARCTIC是全球多中心开放性Ⅲ期随机对照临床试验。它将Durvalumab与标准治疗(厄洛替尼，吉西他滨，或长春瑞滨)作对比，评估Durvalumab在PD-L1阳性的肿瘤患者中的安全性及有效性，该试验目前还在进行。近期，一个Ⅲ期临床试验表明，Durvalumab可以延长无法手术切除的局部晚期NSCLC患者的无进展生存期。 2.2.3 avelumab avelumab是另一个被FAD批准的抗PD-L1的人类IgG1单克隆抗体。在开放性I期临床试验中，184例肺癌患者中有50%病情得到控制。另一项研究表明，Avelumab组的中位无进展生存期为16.8个月，而安慰剂组只有5.6个月(HR=0.52)，Avelumab可明显延长局部无法手术切除的晚期肺癌患者的无进展生存期。这些研究表明，Avelumab对进展期和耐药的NSCLC患者，有较好的抗癌作用及安全性。 肿瘤免疫治疗是目前肿瘤治疗领域的研究热点。它不仅可以延长肿瘤患者的生存率，更为今后肿瘤的治疗指明方向。目前大量临床研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂在多种肿瘤的治疗上，取得了显著的成果。然而，肿瘤免疫治疗也存在诸多问题:①如何实现免疫检查点抑制剂的精准治疗，精准定位适合免疫治疗的患者群、把握免疫治疗的最佳时机;②如何科学地衡量肿瘤免疫治疗的有效性;③确定肿瘤免疫治疗联合其他治疗方法的策略;④如何达到最佳疗效，降低免疫治疗毒副反应的发生率和死亡率，以及耐药后的用药问题;⑤目前研究机制尚不完备;⑥其他免疫检查点抑制剂或其他免疫治疗药物的研发。PD-1/PD-L1信号通路在人体的正常生理功能上也发挥着重要作用，抗PDl/PD-L1治疗远期毒副作用尚不完全明确，肿瘤免疫治疗还任重道远。 今后，在肺癌抗PDl治疗上还应注意以下几个方面:①免疫治疗的疗效与患者的体质状态评分有关;②疗效与使用时间早晚有一定的相关性，越早使用的患者，疗效似乎越好;③有常见驱动基因阳性的患者，免疫治疗疗效不佳;④PD-L1高表达的患者免疫治疗似乎更有效，但不绝对;⑤单药使用有效率约20%，但有近10%的患者会出现疾病的超进展且机制不明;⑥免疫治疗联合化疗或成未来肿瘤治疗的趋势;⑦免疫治疗毒副作用繁杂，必须严密观察随访。
PD-1/PD-L1信号通路
PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC中的临床应用
2.1 抗PD-1抗体
2.2抗PD-L1抗体
小结与展望
